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噬血細胞綜合征

噬血細胞綜合征(hemophagocytic syndrome,HPS)

又稱噬血細胞淋巴組織細胞增生癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)是一種多器官、多系統受累,并進行性加重伴免疫功能紊亂的巨噬細胞增生性疾病。 HLH是一種侵襲性強、潛在的致命綜合征,源自淋巴細胞和巨噬細胞的異常活化增強,以淋巴細胞異常活化產生高濃度細胞因子為特征。

發病機制:

持續免疫活性及高水平細胞因子導致HLH的臨床現象。NK細胞和CTLs細胞通過包含穿孔素蛋白和顆粒酶的囊泡殺傷目標。在效應細胞和靶細胞接觸后,形成免疫突觸,溶細胞囊泡移動到接觸部位,隨后發生細胞膜融合,釋放內容物。

CTL和NK細胞的細胞毒殺傷靶細胞的能力時清除抗原刺激增生的淋巴細胞和保持免疫應答自限性的重要機制。一旦該機制出現障礙,就會使機體免疫應答失控而導致HLH發生。

活化的巨噬細胞不僅分泌鐵蛋白,亦分泌纖維蛋白酶原激活劑導致纖維蛋白溶酶水平升高及纖溶亢進。

高濃度可溶性白介素2受體(sCD25)α鏈源自活化的淋巴細胞。肝脾大、肝轉氨酶、膽紅素升高及神經學癥狀是活化的淋巴細胞和巨噬細胞浸潤器官所致。INF-γ和CD8+T細胞在HLH發展過程中的作用,于穿孔素缺乏的鼠模型中得以體現。

怎樣的病人需要警惕HLH:

1、持續發熱,肝脾腫大和血細胞減少三聯征;

2、發熱、全血細胞減少合并不明原因肝衰竭;

3、不明原因大熱,并伴有血小板減少,鐵蛋白顯著升高。

臨床表現: 

持續發熱

肝脾大

淋巴結腫大

中樞神經系統癥狀(興奮性增高,前囟飽滿、抽搐等)。


HLH所有癥狀均可用高濃度細胞因子、活化的淋巴細胞和巨噬細胞浸潤器官等來解釋;發熱由IL-1、IL-6誘導;TNF-α抑制脂蛋白脂酶引起高脂血癥;

血細胞減少原因:

1、增多的噬血細胞破壞血細胞;

2、血清中存在造血干祖細胞增殖的抑制物。

實驗室檢查:

1、血象:多為血細胞減少,以血小板減少為著,板的變化可作為本病活動的一個指征。 

2、骨髓:早期為中度增生性骨髓象,噬血現象不明顯,晚期可見吞噬現象,主要吞噬紅細胞,也可吞噬血小板及有核細胞、組織細胞等。

3、生化:早期就出現TG升高,轉氨酶及膽紅素可增高,其改變程度與肝受累的程度一致,LDH也可升高,若顯著升高,需注意淋巴系統惡性腫瘤的可能。 

4、腦脊液:細胞中度增多,多為5-50×106/L,主要為淋巴細胞,偶見噬血細胞,蛋白升高,糖降低,部分有癥狀的患者,腦脊液檢查可能正常。

5影像檢查:部分病人可見間質性肺浸潤,肝脾腫大,晚期病人頭顱CT、MRI檢查可見異常腦室周圍白質異常、脫髓鞘、出血、萎縮、水腫及腦部鈣化。

 

國際組織細胞協會HLH-2004診斷標準:

滿足下列八項中的五項:

?發熱>=38.5℃

?肝脾大

?細胞減少(Hb<90g/L,Plt<100*10/L,Neu<1*109/L);

?高甘油三酯血(癥) 和/或低纖維蛋白原血癥

 空腹甘油三酯=>3mmol/L,FIB<1.5g/L;

?低或缺乏NK細胞活性(里程碑意義的診斷指標之一);

?組織顯示吞噬血細胞作用;

?高鐵蛋白血癥(鐵蛋白>500ug/l,在診斷HLH中靈敏度為84%,ALLEN CE提出鐵蛋白高于1萬ug/L對HLH的診斷有90%的敏感性及96%的特異性);

?可溶性白介素2受體(sCD25)增高(sCD25>2400u/mlNK )

我院特檢室可做HLH相關的18種基因。

 

HLH分類:

原發HLH

    家族性HLH(FHL)

    免疫缺陷綜合征相關HLH

繼發HLH

    病毒感染相關HLH

    其他感染相關HLH

    惡性腫瘤相關HLH

    與自身免疫病相關的巨噬細胞活化綜合征(MAS) 

原發性HLH患者可以發生在成年期,其發病和病情的加重也常由各種感染誘發。

感染相關的HLH是最常見的類型,尤以EBV感染易見;腫瘤在成人多于兒童,

治療:

國際組織細胞學會第一次實施HLH94方案 

國際組織細胞學會第二次實施HLH04方案 

一線治療: 

  藥物:皮質激素(地塞米松); 

     鬼臼類毒素(依托波甘);
       免疫調節劑(環孢素); 

MTX:<1 6="" 8="" 10="" yr="" 1-2="" yrs="" 2-3="">3 yrs 12 mg.

潑尼松:<1 4="" 6="" 8="" yr="" 1-2="" yrs="" 2-3="">3 yrs 10 mg.

注:鞘內注射僅在中樞神經系統癥狀或不正常的腦脊液檢查未好轉時進行,一般不宜>4次 

 

血漿交換


二線治療(21天方案): 

地塞米松20-6mg/M2(分2次/天)×4天, 

甲氨蝶呤  40mg/周, 

門冬酰胺酶 1萬U  肌肉注射  1次/隔日×4次

HSCT

 

預后:

  原發性HLH與死亡相關危險因素: 

  年齡>30歲, 

  DIC,

  鐵蛋白(>500ng/ml), 

  β2微球蛋白(>3.0ug/ml), 

  貧血(Hb<100g/L),

  血小板減少(PLT<100×109/L), 

  黃疸

繼發性HLH與死亡相關危險因素: 

  潛在的疾病的嚴重性,

  細胞因子風暴的強度,

  總體來說,預后不良,約半數病人死亡!

淋巴瘤相關的HLH患者預后絕對不良,主要死亡原因:出血、感染、多臟器功能衰竭和衰竭。

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